อาจเป็นไปได้ว่าอาการนี้ส่วนหนึ่งมีเหตุจากการผลิตเอ็นดอร์ฟินมากขึ้นในสมอง[ต้องการอ้างอิง]ในกรณีนี้ อาจรักษาด้วยยาต้านโอปิออยด์เช่น naloxone แต่นี่ก็ไม่ช่วยเสมอไป[5]

อาการนี้อาจมีเหตุจากความบกพร่องของช่องไอออนแบบ voltage-gated sodium channel คือ SCN9A (Nav1.7)คนไข้ที่มีการกลายพันธุ์เช่นนี้ จะไม่ไวความเจ็บปวดตั้งแต่กำเนิดแต่ไม่มีโรคเส้นประสาทอื่น ๆมีการกลายพันธุ์ของ SCN9A ได้สามที่ คือ

1. W897X อยู่ที่ P-loop ของ domain 2
2. I767X อยู่ที่ส่วน S2 ของ domain 2
3. และ S459X อยู่ที่ linker region ระหว่าง domain 1 และ 2

การกลายพันธุ์เหล่านี้ล้วนมีผลเป็นโปรตีนที่สั้นลงและใช้งานไม่ได้เนื่องจากว่า ช่อง Nav1.7 มีการแสดงออกในระดับสูงในนิวรอนที่เป็นโนซิเซ็ปเตอร์ในปมประสาทรากหลัง (dorsal root ganglia) ในไขสันหลังและเพราะช่องนี้น่าจะมีบทบาทในการสร้างและส่งศักยะงานในโนซิเซ็ปเตอร์จึงคาดว่า การกลายพันธุ์ที่ทำลายสมรรถภาพของ SCN9A จะล้มการส่งศักยะงานของโนซิเซ็ปเตอร์[6]

ยีน PRDM12 ปกติจะทำงาน (switched on) ในช่วงพัฒนาการของเซลล์ประสาทที่รับรู้ความเจ็บปวดผู้ที่ PRDM12 กลายพันธุ์แบบฮอโมไซกัส ก็จะไม่ไว้ความเจ็บปวดด้วย[7][8]

ความพิการทางพัฒนาการเช่นที่พบในโรคออทิซึม อาจรวมสภาวะไม่ไวความเจ็บปวด[9]

ให้สังเกตว่า เพราะเหตุที่ว่ามานี้มีผลเป็นการทำงานผิดปกติของระบบรับความรู้สึกโดยทั่วไป ดังนั้น อาการไม่ไวความเจ็บปวดไม่ได้เป็นตัวบ่งที่เฉพาะเจาะจงของเหตุที่ว่ามานี้